1675 людських мозків. Десятиліття безуспішних пошуків. І раптом молекула, яку ніхто не підозрював, виявилася головним помічником хвороби Паркінсона. Блокували її і поширення зупинилося.
Команда дослідників з Перельманської школи медицини при Університеті Пенсільванії знайшла те, що шукали роками: білок, який допомагає хворобі Паркінсона перекочувати з однієї клітини в іншу. Назва білка GPNMB (глікопротеїн неметастатичної меланоми B). Звучить як пароль від секретної організації. І в певному сенсі так і є ця молекула десятиліттями працювала всередині мозку, непомітно прискорюючи руйнування нейронів.
Результати опубліковані в журналі Neuron. І вони вперше дають реальний шанс на ліки, які не просто зніматимуть симптоми, а сповільнять саму хворобу.
Як Паркінсон захоплює мозок
Хвороба Паркінсона не виникає одразу в усьому мозку. Вона поширюється поетапно як пожежа, що перекидається з будинку на будинок. Центральною фігурою цього процесу є інший білок альфа-синуклеїн. У здоровому мозку він виконує корисну роботу. Але при Паркінсоні альфа-синуклеїн згортається в патологічні грудкування всередині нейронів.
Ці грудкування вбивають клітину-господаря. А потім і це ключовий момент вони потрапляють у сусідні здорові нейрони. Там процес повторюється. Знову і знову.
Чим більше ділянок мозку вражено, тим гірші симптоми: тремор, порушення ходи, проблеми з балансом, труднощі з ковтанням. Понад 1 мільйон американців живуть із цим діагнозом. Щороку додається близько 90 тисяч нових випадків.
Існуючі методи леводопа, глибока стимуляція мозку допомагають знімати симптоми. Жоден затверджений препарат не сповільнює саму хворобу. Жоден.
Мікроглія: подвійна роль
У 2022 році команда на чолі з Алісою Чен-Плоткін, професоркою неврології імені родини Паркер, вже ідентифікувала GPNMB як молекулу, залучену до поширення альфа-синуклеїну. Тоді це було спостереження. Тепер розуміння механізму.
Виявилося, головним джерелом GPNMB у мозку є мікроглія імунні клітини нервової системи. Коли нейрон пошкоджується або починає відмирати, мікроглія поруч реагує: вона починає виробляти більше GPNMB. Це наче пожежна сигналізація але замість того, щоб гасити пожежу, ця сигналізація підкидає палива.
Ферменти відрізають частину GPNMB від поверхні клітини. Відірваний фрагмент стає вільним і мандрує між клітинами мозку. І саме цей вільний білок допомагає токсичному альфа-синуклеїну проникати в нові нейрони.
Замкнене коло. Альфа-синуклеїн накопичується нейрон пошкоджується мікроглія виділяє GPNMB білок прискорює поширення альфа-синуклеїну нові нейрони гинуть цикл повторюється.
«Ці результати свідчать, що хвороба Паркінсона може рухатися за рахунок самопідсилювального циклу. Перервавши цей цикл, ми б могли сповільнити або навіть зупинити поширення альфа-синуклеїну мозком і нейродегенерацію, що настає за ним»
Це слова Аліси Чен-Плоткін. І вони описують саме те, чого десятиліттями не могли досягти вчені усього світу.
Антитіла, що зупиняють ланцюгову реакцію
Дослідники розробили моноклональні антитіла, спрямовані проти GPNMB. У лабораторних експериментах із культурами нейронів антитіла заблокували білок і поширення патологічного альфа-синуклеїну між клітинами зупинилося.
Це не просто сповільнення. Це розрив ланцюгової реакції на клітинному рівні.
Механізм працює так:
- Пошкоджений нейрон накопичує альфа-синуклеїн, починає деградувати
- Мікроглія реагує виробляє GPNMB у відповідь на сигнал про пошкодження
- Ферменти відрізають GPNMB білок стає вільним і мандрує між клітинами
- Вільний GPNMB допомагає альфа-синуклеїн легше проникає в сусідні нейрони
- Антитіла блокують GPNMB цикл розірвано, поширення зупиняється
Кожна ланка цього ланцюга потенційна мішень для терапії. Але блокування саме GPNMB виявилося найефективнішим.
Підтвердження на людських зразках
Лабораторні культури це одне. Людський мозок зовсім інше. Щоб перевірити, чи має GPNMB реальне значення для пацієнтів, дослідники звернулися до Penn Brain Bank банку мозкових тканин Університету Пенсільванії.
1675 зразків. Тисячі годин аналізу. Результат: люди з генетичними варіантами, пов’язаними з підвищеним виробленням GPNMB, мали більш виражену патологію альфа-синуклеїну. Більше білка більше пошкоджень. Пряма кореляція.
Причому підвищений рівень GPNMB не корелював з маркерами інших нейродегенеративних захворювань, зокрема хвороби Альцгеймера. Це специфічний механізм саме для Паркінсона.
Така специфічність критично важлива. Вона означає: терапія, спрямована проти GPNMB, ймовірно, не зачепить інші процеси в мозку. Мінімум побічних ефектів. Максимальна точність.
Що далі
Від лабораторної культури до ліків у аптеці величезна дистанція. Аліса Чен-Плоткін це добре розуміє.
«Ці результати обнадійливі для лабораторних моделей і аналізу тканин людського мозку, але нам ще багато роботи, перш ніж ми зможемо перенести цю терапію на людей»
Проте вперше з’явився чіткий механізм і чітка мішень. Моноклональні антитіла вже довели свою ефективність у лікуванні інших захворювань: мігрені, розсіяного склерозу, деяких форм раку. Технологія відпрацьована. Питання в тому, щоб адаптувати її під конкретний білок і довести безпеку для пацієнтів.
Клінічні випробування на людях наступний крок. За оптимістичними прогнозами, перші фази можуть розпочатися протягом кількох років. Якщо ефективність підтвердиться, це буде перший затверджений препарат, що сповільнює саму хворобу Паркінсона а не лише маскує її симптоми.
1675 мозків, культури нейронів, моноклональні антитіла і молекула, яку нарешті викрили. GPNMB працювала непомітно десятиліттями. Тепер її дні на свободі пораховані.
Про автора
