На 13 років пізніше. Саме настільки відкладається поява перших серцево-судинних і метаболічних захворювань у людей середнього віку, чиї батьки дожили до глибокої старості, порівняно з їхніми партнерами зі звичайних родин. Тепер нідерландські генетики знають, що частково пояснює цей захисний ефект і відповідь ховається в одному рідкісному генові, який досі залишався в тіні.
За останні два століття середня тривалість життя зросла разюче. Але кількість років, проведених без хронічних хвороб, болю і когнітивного занепаду, так званий healthspan, період здорового довголіття не поспішає за нею. Люди доживають до 80 і більше, проте останні два десятиліття часто перетворюються на чергу лікарень, рецептів і обмежень. При цьому деякі сім’ї систематично уникають цього сценарію. Їхні представники залишаються активними, незалежними і практично здоровими до 90 і навіть 100 років. Довголіття в таких родинах не виняток, а закономірність. І це означало: причина не лише в щасливому збігу обставин.
Чому важливо вивчати саме родини
Більшість попередніх досліджень фокусувалися на поодиноких довгожителях. Це давало фрагментарну картину. Адже довге життя залежить від багатьох чинників: доходу, освіти, харчування, фізичної активності, екології, соціальних зв’язків. Людина зі звичайними генами може дожити до 100 завдяки способу життя. І навпаки нащадок довгожителів може розтратити генетичний потенціал через шкідливі звички.
Коли ж вчені беруть цілі родини, картина змінюється. Брати і сестри зазвичай ростуть в схожих умовах, ділять культуру харчування, соціальний статус і середовище. Якщо при цьому всі вони систематично живуть довше за середньостатистичних сусідів різниця криється в ДНК. Саме цей логічний прийом і використала команда під керівництвом професорки Елін Слагбом з Лейденського університетського медичного центру.
Раніше група вже зафіксувала вражаючу закономірність: середній вік виникнення кардіометаболічних захворювань у нащадків довгожителів був на цілих 13 років вищий, ніж у їхніх партнерів з коротшим родоводом. Це стало відправною точкою. Якщо healthspan передається з покоління в покоління, де саме записана ця інформація?
З 20 000 до 12
Щоби знайти відповідь, дослідники проаналізували геноми учасників Leiden Longevity Study 212 груп довгожителів-сиблінгів. Спочатку алгоритми вказали на чотири ділянки хромосом, де могли розташовуватися «гени довголіття». Це звузило поле пошуку з приблизно 20 000 генів до 350.
Потім настала черга глибокого секвенування. Вчені шукали рідкісні варіанти, які безпосередньо змінюють будову білків адже саме такі зміни найімовірніше впливають на функції організму. Результат: 12 рідкісних генетичних варіантів, кожен з яких може грати роль у захисті від старіння.
Один із них у гені CGAS (циклічний GMP-AMP-синтаза) одразу привернув увагу.
Його знайшли одночасно в двох непов’язаних між собою довгожительських родинах, включених до дослідження.
Це було занадто велике збігання, щоби його ігнорувати.
Ген, який вмикає запалення
Щоби зрозуміти, чому CGAS важливий, варто згадати, як працює імунна система. Коли вірус проникає в клітину або коли вона пошкоджується, фрагменти ДНК можуть опинитися в цитоплазмі частині клітини, де їх бути не повинно. CGAS розпізнає цей сигнал тривоги і запускає ланцюг запальної відповіді. Короткостроково це рятує: запалення збиває атаку, залучає помічників, починає ремонт.
Проблема в тому, що з віком ця система часто заїдає. Вона реагує навіть тоді, коли загрози немає, підтримуючи хронічне запалення на низькому вогні. А хронічне запалення це паливо для цілого спектра вікових хвороб:
- Атеросклероз запалення пошкоджує стінки судин, сприяючи утворенню бляшок
- Діабет II типу хронічне запалення порушує чутливість до інсуліну
- Нейродегенерація запальні процеси прискорюють загибель нейронів
- Онкологія тривале подразнення тканин створює середовище для пухлин
Приборкати це вогнище мрія антивікової медицини.
«Ймовірно, члени цих родин мали лише одну активну копію гена CGAS замість двох. Це зменшило запальну відповідь у їхніх організмах, але залишилося достатньо активності, щоби боротися з інфекціями та відновлювати пошкодження. Саме це й стало захисним механізмом, який подовжує healthspan і виживаність».
Так пояснив механізм Паскуале Путтер, аспірант останнього року в лабораторії професорки Слагбом, який представив результати на щорічній конференції Європейського товариства людської генетики у Гетеборзі. Його слова підкреслюють делікатний баланс: повністю вимкнути CGAS небезпечно. Організм стане беззахисним перед вірусами і раком. Але трохи приглушити і старіння сповільнюється.
Три місяці, щоби перевірити роки
Вчені обережні у прогнозах. Людський організм складніший за будь-яку формулу. Тому наступний крок експерименти на живих істотах. Команда переходить від клітинних культур до організмів, і тут на сцену виходять кілліфіш найкоротшоживучіші хребетні на планеті. Їхнє природне життя триває від трьох до дев’яти місяців.
Дослідники планують ввести знайдену мутацію CGAS у рибок в Інституті біології старіння імені Макса Планка в Кельні, Німеччина. Завдяки стислості їхнього життя вже за рік можна буде отримати відповідь: чи дійсно цей варіант додає місяців чи навіть років, і як він позначається на стані тканин. Порівняння з контрольною групою покаже, чи працює механізм так само в цілісному організмі, а не лише в пробірці.
Путтер також анонсував подальше вивчення інших одинадцяти кандидатів з дванадцяти знайдених варіантів. Кожен може відкрити власний шматочок пазла.
Що це означає для нас
Професор Александр Реймонд, голова конференції в Гетеборзі, не брав участі в дослідженні, але його коментар задає правильний масштаб:
«Ці результати дозволяють нашій спільноті наблизитися до факторів, пов’язаних із довголіттям. І, що важливіше, вони вказують на ключові елементи, які можуть продовжити healthspan для всіх».
Мова поки що не про пігулку вічної молодості. Але вперше дослідники отримали конкретну, підтверджену родинними даними мішень ген, який можна вивчати, моделювати в тварин і, зрештою, намагатися регуляторно скоригувати. Не редагуючи геном, а можливо, шукаючи молекули, які тимчасово приглушують активність CGAS у тих, у кого обидві копії працюють на повну.
Різниця між тим, щоби дожити до 90 років, і тим, щоби прожити 90 років активно і без хвороб, величезна. Якщо майбутні ліки зможуть подарувати хоча б частину цих 13 років кожному з нас, наука про старіння змінить свій сенс. Завдання не нарахувати додаткові роки. Завдання забрати роки хвороби.
Про автора
