У лабораторії Кембриджського університету понад рік жила крихітна нервова система, зібрана з людських стовбурових клітин. Горошинки мозкової тканини та спинного мозку з’єдналися довгими нитками-аксонами і навчилися керувати м’язовими скороченнями. Коли вчені перерізали ці зв’язки, сталося те, що медичні підручники називають неможливим: нейрони спробували зцілитися.
Раніше вважалося, що в дорослому віці це неможливо. Але нове дослідження, опубліковане в журналі Cell Reports, доводить: людські нейрони втрачають здатність до регенерації не назавжди. Її можна повернути.
І для цього не потрібно винаходити нові молекули.
Жива модель у чашці Петрі
У 2021 році доктор Андраш Лакатош та його команда з Кембриджу створили мініатюрні моделі людського мозку органоїди розміром із горошину, що імітували кору. Це дозволило вивчати молекулярні зміни при бічному аміотрофічному склерозі та шукати шляхи їх зупинки. Тепер дослідники пішли далі: вони побудували з’єднану систему мозку та спинного мозку, яка повторює шлях сигналів, що керують рухом.
Мозок і спинний мозок у тілі людини окремі структури, з’єднані довгими нервовими волокнами, що сягають метрів у довжину. Щоб відтворити це in vitro, вчені тримали органоїди на відстані один від одного. І спостерігали, як аксони самостійно тягнуться через розрив, формуючи справжні нейронні кола.
Результат вразив.
З’єднання виявилося настільки функціональним, що електричні імпульси від мозкової тканини викликали скорочення крихітних м’язових кластерів. Це був набір клітин, який перетворився на справжню робочу схему: мозок надсилав команду, спинний мозок її отримував, а м’язи реагували. Система залишалася активною понад 12 місяців. За цей час вчені могли спостерігати за кожним етапом розвитку від раннього ембріонального до зрілого, коли нейрони вже формують складні синаптичні мережі.
150-й день: точка неповернення?
Команда навмисно пошкоджувала аксони в різні терміни розвитку. І виявила чітку межу: приблизно до 150-го дня, що відповідає середині вагітності, пошкоджені волокна активно відростали знову. Після цього періоду здатність до регенерації різко падала. Нейрони наче забували, як відбудовувати себе.
«Нейрони з менш зрілих органоїдів відновлювали довгі волокна після ушкодження, тоді як у зрілих ця здатність різко знижувалася. Іншими словами, погана регенерація закладена в людські нейрони під час їхнього дозрівання в центральній нервовій системі».
Ці слова належать Джорджу Гіббонсу, науковцю з кафедри клінічних нейронаук Кембриджу та першому автору статті. Він пояснює, що втрата здатності до відновлення не випадковість, а запрограмований процес, який відбувається прямо під час формування нервової системи плода. Коли аксони досягають своїх цілей і формують синапси, їхній внутрішній код перемикається з режиму зростання в режим стабільності.
І цей перемикач, як з’ясувалося, можна натиснути знову.
Генетичний вимикач і ліки, що вже існують
Вчені проаналізували активність генів у нейронах, що з’єднують мозок і спинний мозок. Вони виявили цілу мережу генів, яка працює як біологічний вимикач: чим зріліший нейрон, тим сильніше ця мережа гальмує зростання аксонів. Коли дослідники блокували ключові регулятори цієї системи, нейрони знову починали відростати.
Але найвражаючіше відкриття чекало попереду.
Команда переглянула базу даних уже схвалених ліків, шукаючи препарати, які могли б впливати на цю генетичну мережу.
І знайшла.
Лінестренол гормональний препарат, який уже десятиліттями затверджено для лікування менструальних розладів і як контрацептив. Коли його додали до пошкоджених нейронів у чашці Петрі, відбулося те, що раніше здавалося фантастикою: аксони почали відростати значно активніше, ніж без препарату.
- Лінестренол уже схвалений препарат, що потенційно скорочує шлях до клінічних випробувань на роки
- Генна мережа внутрішнє «гальмо» зростання нервів, яке можна обійти без генної терапії
- Органоїди живі моделі з людських клітин, що точніше відображають біологію людини, ніж гризуни
Звичайно, рубці та запалення після травми спинного мозку теж створюють перешкоди. Але попередні дані показують: молоді нейрони здатні проростати крізь середовище, яке зазвичай блокує відновлення. Якщо вдасться «омолодити» зрілі клітини фармакологічно, шлях для регенерації відкриється. Це особливо важливо для таких захворювань, як бічний аміотрофічний склероз та розсіяний склероз, де деградація аксонів поступово забирає рух і контроль над тілом.
Чому людські органоїди змінюють правила гри
Більшість того, що ми знаємо про відновлення нервів, походить із досліджень на гризунах. Але мишачі нейрони поводяться інакше, ніж людські. Різниця в біології настільки велика, що результати, отримані на тваринах, часто не працюють у пацієнтів. Через це багато обіцяючих терапій, які допомагали щурам, згодом зазнавали невдачі в людей.
«Коли мозок і спинний мозок пошкоджені, нервові волокна, що переносять сигнали руху, рідко відростають назад. Тому параліч зазвичай і залишається назавжди. Але ми не знали точно, коли здатність аксонів до регенерації стає обмеженою. Наша модель дає чітку вказівку: це блокування відбувається під час розвитку, і його можна скасувати навіть після цього періоду».
Це пояснює доктор Андраш Лакатош, керівник дослідження. Він зауважує, що сам лінестренол, можливо, не стане остаточним рішенням для відновлення спинного мозку. Але він доводить принципову можливість: можна безпосередньо впливати на людські нейрони і змушувати їх регенерувати. Це дає точній медицині новий інструмент і зміщує фокус досліджень із тварин на людину.
Технологія органоїдів швидко стає мостом між експериментами на тваринах і реальними пацієнтами. У Кембриджі вже використовують такі моделі для вивчення відновлення печінки, дослідження хвороби Крона у дітей та вивчення найраніших стадій вагітності. Кожен новий проєкт підтверджує: людські клітини в чашці Петрі можуть розповісти набагато більше про людину, ніж будь-яка інша модель. До того ж це скорочує потребу в дослідженнях на тваринах етична перевага, яка стає дедалі важливішою для наукової спільноти.
Що далі
Наступний крок довести, що відновлення аксонів призведе до відновлення правильних з’єднань між мозком і спинним мозком. Це складніше, ніж просто змусити нервове волокно подовжуватися. Потрібно, щоб воно знайшло свою ціль і встановило функціональний контакт, інакше сигнал не дійде до м’язів.
Але навіть зараз зрозуміло: поняття «необоротний» по відношенню до нервових ушкоджень вимагає перегляду. Якщо внутрішній вимикач регенерації можна знайти його можна і повернути у вихідне положення. А використання вже схваленого препарату означає, що шлях від лабораторної чашки до пацієнта може бути коротшим, ніж при розробці нової молекули з нуля.
Дослідження фінансували Рада медичних досліджень UK Research and Innovation та благодійна організація Spinal Research. Команда Лакатоша вже планує наступні експерименти, щоб перевірити, чи працює ця стратегія в складніших моделях тканин. Якщо успіх повториться, гормональний препарат, який уже десятиліттями лежить в аптечних шафах, може отримати нове життя і дати його тим, хто втратив рухливість.
150 днів розвитку відділяють нас від здатності зцілювати себе. Вчені з Кембриджу виміряли цю відстань і знайшли спосіб її подолати.
Про автора
