Одне крихітне коригування і миша, яка все життя ховалася в кутку, вийшла в центр кімнати. Іспанські нейробіологи знайшли в мозку «вимикач» тривоги, який працює з точністю до окремих клітин.
Це не фантастика. Результати реального дослідження, опублікованого в журналі iScience, свідчать: майбутнє лікування тривожних розладів може бути набагато точнішим, ніж ми думали. Дослідження очолив Хуан Лерма у Синаптичній фізіологічній лабораторії Інституту нейронаук (IN) у Ельче спільному центрі Іспанської національної дослідної ради (CSIC) та Університету Мігеля Ернандеса (UMH).
Лабораторія неспокою
Тривожні розлади торкаються сотень мільйонів людей. Для багатьох стандартні антидепресанти стають рятівним колом, але діють повільно, не допомагають кожному і часто приносять втому чи емоційне оніміння. Психотерапія ефективна, проте потребує місяців регулярної роботи. Альтернатива, яку пропонує команда з Ельче, принципово інша: замість зміни хімії всього мозку вони пропонують налагодити електричний сигнал у конкретному ланцюзі з кількох сотень нейронів.
У центрі відкриття мигдалеподібне тіло, древня структура мозку, відповідальна за емоції, особливо страх і тривогу. Нейробіологи давно знали, що ця ділянка активується при паніці. Але тепер вони ідентифікували конкретну популяцію клітин, чия дисбалансована активність сама по собі достатня, щоб запустити патологічну поведінку.
«Ми вже знали, що мигдалеподібне тіло залучене до тривоги та страху, але тепер ми виявили конкретну популяцію нейронів, чий дисбаланс активності сам по собі достатній, щоб спровокувати патологічні поведінкові реакції», пояснює Хуан Лерма.
Клітинний баланс
Щоб зрозуміти механізм, команда використала генетично модифікованих мишей, створених у тій самій лабораторії ще 2015 року. У цих тварин штучно підвищували активність гена Grik4, що збільшувало кількість глутаматних рецепторів GluK4 на поверхні нейронів. Клітини ставали гіперактивними і миші починали поводитися так, ніби страждають на гостру тривогу та соціальну відгородженість, стани, що нагадують аутизм чи шизофренію.
Ген Grik4 відповідає за виробництво субодиниць рецептора GluK4 спеціалізованих білків, які реагують на глутамат, головний збуджувальний нейромедіатор мозку. Коли цих рецепторів забагато, нейрони починають спалахувати занадто часто і занадто сильно, порушуючи тонкий баланс між збудженням і гальмуванням. Саме цей дисбаланс, як з’ясувалося, створює фонове відчуття небезпеки там, де її немає.
Потім дослідники націлилися на нейрони в базолатеральній частині мигдалеподібного тіла. Нормалізувавши там активність гена Grik4, вони відновили комунікацію з гальмівними нейронами в центролатеральній частині так званими regular firing neurons.
Ефект вразив.
«Це просте коригування виявилося достатнім, щоб зворотно розвинути тривожні та соціальні дефіцити, і це вражає», каже Альваро Гарсія, перший автор дослідження.
Щоб виміряти зміни, вчені поєднали електрофізіологічні записи з поведінковими тестами. Ось що перевіряли:
- Відкритий простір чи готова миша досліджувати центр платформи, а не ховатися біля стінок;
- Соціальна взаємодія чи виявляє вона інтерес до незнайомої особини замість ігнорування;
- Електрофізіологія запис активності нейронів у реальному часі під час поведінкових реакцій.
Після точкового генетичного втручання, здійсненого за допомогою модифікованих вірусів, мозкова активність і поведінка покращилися одночасно. Тривожна миша раптом витрачала на центр платформи вдвічі більше часу. Соціальна цікавість поверталася.
Перевірка на «звичайних» мишах
Головне питання: чи працює цей механізм лише для генно-інженерних тварин, чи він універсальний? Дослідники взяли «диких» мишей, які природно мали високий рівень тривожності, і застосували ту саму інтервенцію.
Тривога зменшилася і в них.
«Це підтверджує наші висновки та дає нам впевненість, що механізм, який ми ідентифікували, не є виключним для конкретної генетичної моделі, а може представляти загальний принцип того, як ці емоції регулюються в мозку», додає Лерма.
Це означає, що знайдений нейронний шлях частина більш універсальної системи емоційної регуляції, яка працює поза залежністю від поодиноких генетичних мутацій. Для медицини це ключовий момент: якщо механізм загальний, його можна використати для розробки терапій для широкого кола пацієнтів.
Що не вдалося виправити
Не все повернулося до норми. Миші продовжували мати проблеми з розпізнаванням об’єктів тип пам’яті, за який відповідає, ймовірно, гіпокамп, а не мигдалеподібне тіло. Це нагадує важливу річ: складні розлади зачіпають кілька ділянок мозку одночасно, і одне виправлення не замінює комплексного підходу.
Проте сама можливість точкового впливу на емоційний стан відкриває принципово нову стратегію.
Точкові ліки майбутнього
Сучасні психіатричні препарати часто нагадують глобальне перезавантаження системи. Вони змінюють рівень серотоніну або дофаміну по всьому мозку, не вибираючи, які саме ланцюги потребують коригування. Ідея, яку пропонує команда Лерми, це нейрохірургія без скальпеля: впливати лише на ті нейрони, що генерують патологію.
Базолатеральне мигдалеподібне тіло відоме як центр навчання страху: саме тут мозок пов’язує нейтральні подразники з небезпекою. Центролатеральне мигдалеподібне тіло, навпаки, координує реакцію на цей страх, зокрема через гальмівні нейрони. Коли зв’язок між цими зонами порушується, гальма перестають працювати, і тривога котиться неконтрольовано. Відновити цей зв’язок значить повернути мозку його власну систему безпеки.
Звичайно, шлях від мишей до людей довгий. Але відкриття конкретного ланцюга дає чітку мішень для майбутніх терапій. Це можуть бути генні терапії, оптогенетика або хімічні речовини, що точно модуліють рецептори GluK4. Дослідження підтримали Іспанське агентство з досліджень (AEI), програма Severo Ochoa, Європейський фонд регіонального розвитку та Генералітат Валенсії.
Мозок людини містить 86 мільярдів нейронів.
Достатньо навести лад у кількох сотнях з них щоб тривога відступила.
Про автора
