571 новонароджене. 969 зразків, зібраних протягом першого року життя. І один несподіваний висновок: деякі бактерії в кишечнику немовляти можуть нівелювати генетичні ризики аутизму та синдрому дефіциту уваги й гіперактивності (СДУГ).
Дослідження, опубліковане 2 червня в журналі Cell Press Blue, відкриває принципово новий погляд на те, як формується дитячий мозок. Виявляється, епігенетичні позначки, що з’являються ще в утробі матері, задають тон для розвитку мікробіому а той, у свою чергу, може або підсилити ризик, або, навпаки, згладити його. Це не фантастика. Це метилювання ДНК і лактобацили.
Розмова до народження
Перші три роки життя критичний період. Мозок будує мережі, імунна система вчиться розрізняти «своїх» і «чужих», а кишечник заселяється мільярдами мікроорганізмів, які супроводжуватимуть людину все життя. Досі наука розглядала епігенетику та мікробіом як два окремі актори на сцені дитячого здоров’я. Нове дослідження розвінчало цю ілюзію: між ними існує прямий діалог.
«Ми хотіли зрозуміти, як епігеном і мікробіом взаємодіють на ранньому етапі та чи може ця взаємодія впливати на ризик нейророзвиткових розладів», пояснює співстарший автор дослідження, дослідник громадської охорони здоров’я Гейн Мін Тун із Китайського університету Гонконгу. «Ми виявили своєрідну розмову: епігенетичні налаштування дитини при народженні можуть впливати на ризик нейророзвиткових розладів, але присутність певних «хороших» бактерій у кишечнику може втрутитися та змінити цей ризик.»
Раніше вважалося, що гени це сценарій, написаний чорнилом, яке не стерти. Але епігенетика доводить: сценарій можна редагувати. І редактором, як з’ясувалося, може стати те, що дитина їсть, як народжується, а головне які бактерії оселяються в її кишечнику в перші місяці.
Ця «розмова» відбувається на рівні, недоступному неозброєному оку. Епігенетика це система хімічних перемикачів, які вмикають або вимикають гени, не змінюючи самої послідовності ДНК. Метилювання ДНК один із таких перемикачів. Воно працює як нотний запис: та сама мелодія, але виконана в іншій тональності. І тональність цю, як з’ясувалося, можуть підкоригувати мікроби, що оселяються в тонкому та товстому кишечнику немовляти.
Пробірки та підгузки
Щоб розшифрувати цей діалог, команда проаналізувала патерни метилювання ДНК у пуповинній крові 571 немовляти. Ці зразки фіксували біологічний стан дитини в момент народження своєрідний «знімок системи», зроблений ще до першого вдиху. Потім учені порівняли ці дані зі зразками мікробіому 969 дітей, взятими у віці 2, 6 і 12 місяців. Також у третьому триместрі вагітності дослідники зібрали зразки мікробіому від батьків.
Аналіз пуповинної крові дозволив побачити епігенетичний ландшафт ще до того, як дитина торкнулася зовнішнього світу. Це важливо, бо дозволило відокремити вплив утробного середовища від впливу дитячого харчування, антибіотиків чи домашнього пилу.
Коли діти досягли трирічного віку, науковці оцінили їхній нейророзвиток за допомогою стандартизованих поведінкових анкет. І почали шукати зв’язки між тим, що було в крові при народженні, тим, що оселилося в кишечнику, і тим, як діти взаємоділи зі світом у три роки.
Результати виявилися напрочуд чіткими. Фактори, що впливали на епігенетичні патерни при народженні, включали:
- Спосіб пологів природні або оперативні;
- Тривалість вагітності чи доношена дитина;
- Старші брати та сестри наявність інших дітей у родині;
- Материнські алергії імунний профіль матері.
А от батьківський мікробіом на ці стартові позначки, як виявилося, не впливав. Це важливо: це означає, що «спадок» передається не просто через бактерії, які дитина отримує від батьків, а через складніші біологічні механізми, що формуються в утробі.
Натомість формування дитячого мікробіому залежало від іншого набору змінних: способу пологів, прийому антибіотиків, наявності старших дітей у родині та грудного вигодовування. Діти, народжені шляхом кесаревого розтину, мали відмінні патерни метилювання ДНК у кількох генах, відповідальних за імунітет і розвиток мозку. Це підтверджує давні спостереження про відмінності в мікробіомі при різних способах пологів, але вперше показує молекулярний місток між пологами, імунітетом і нейронами.
Два захисники
Головне відкриття крилося в тому, як ці дві системи генетичні позначки та бактерії перепліталися протягом року.
Немовлята з підвищеним рівнем метилювання в певних імунних генах розвивали менш різноманітний мікробіом до 12 місяців. Ці гени допомагають організму розпізнавати патогени. Біологічні сигнали, зафіксовані ще в пуповинній крові, буквально керували тим, хто оселиться в кишечнику дитини. Менше різноманіття менше «інструментів» для тренування імунної системи.
Але найцікавіше почалося, коли вчені подивилися на поведінкові результати в три роки.
Признаки аутизму та СДУГ асоціювалися з конкретними комбінаціями епігенетичних маркерів і мікробів. Проте дослідження виявило й потенційно захисну роль певних бактерій. Діти з епігенетичними патернами, пов’язаними з аутизмом, рідше демонстрували признаки розладу, якщо в їхньому мікробіомі з’явилася бактерія Lachnospira pectinoschiza. Аналогічно, діти з ризиком СДУГ показували менше симптомів, якщо в перший рік життя їхній кишечник заселив Parabacteroides distasonis.
Цікаво, що захисний ефект бактерій проявлявся саме в тих дітей, які мали підвищений генетичний ризик. Це означає, що мікроби не просто покращують здоров’я всім підряд вони можуть працювати як протиотрута до конкретних вразливостей, закладених у метилюванні ДНК.
«Певні бактерії, схоже, пропонують захист, і це захоплює, бо натякає: у майбутньому ми зможемо підтримувати розвиток дитини через дієту або пробіотики», каже старший автор, гастроентеролог Френсіс Ка Люнг Чан.
Ці два мікроби не є новими для науки. Lachnospira відома виробництвом коротколанцюгових жирних кислот, які живлять кишкові клітини та зміцнюють слизову оболонку. Parabacteroides distasonis бере участь у переробці складних вуглеводів і виробництві речовин, що впливають на запальні процеси. Їхня присутність у кишечнику немовляти може створювати середовище, менш сприятливе для запалення, яке, як припускають, є одним із мостів між кишечником і мозком.
Шлях без ліків
Ідея полягає не в тому, щоб «вилікувати» аутизм чи СДУГ таблетками. Натомість мова йде про раннє, безпечне та неінвазивне втручання: специфічні пробіотики або живі біотерапевтичні препарати, які підтримають здоровий мікробіом у той момент, коли мозок ще можна спрямувати на більш стійку траєкторію.
Подібний підхід уже використовують у гастроентерології: фекальна трансплантація та цільові пробіотики допомагають при синдромі подразненого кишечника та після антибіотикотерапії. Але застосування цих знань у нейророзвитку територія, яку тільки починають досліджувати. Гонконгська команда стоїть на порозі цієї нової галузі.
«Основи здоров’я мозку закладаються дуже рано, навіть до народження, підкреслює Гейн Мін Тун. Але ми не хочемо, щоб люди думали, що шлях дитини фіксується в утробі. Це складні розлади з багатьма причинами, і ми відкрили лише невелику частину великого пазла.»
Перший автор дослідження, гастроентеролог Сью Чієн Нґ, додає: «Кінцева мета розробити безпечні, неінвазивні ранні втручання, які могли б виховувати здоровий мікробіом і потенційно знижувати ризик нейророзвиткових викликів.»
Дослідники продовжують стежити за тими самими дітьми, щоб зрозуміти, як ранньодитячі епігенетичні патерни та мікробіом впливають на здоров’я в подальшому. Лабораторні дослідження також потрібні, щоб підтвердити спостережувані зв’язки між кишковими бактеріями та нейророзвитком. Поки що це кореляція, а не причинно-наслідковий зв’язок, але кореляція виявилася настільки чіткою, що команда вже планує наступні кроки.
Що далі
Робота була підтримана програмою InnoHK, урядом Гонконгу, фондом D. H. Chen та фондом New Cornerstone Science Foundation. Вона стала одним із наймасштабніших проєктів, що пов’язують епігенетику, мікробіом і нейророзвиток у такому ранньому віці.
Для батьків це не означає, що потрібно терміново шукати Lachnospira в аптеці. Поки що йдеться про фундаментальне розуміння механізмів. Але воно відкриває двері до профілактики, яка починається не в кабінеті психіатра, а на кухні з першим прикормом, з режиму годування, з усвідомлення того, що кишечник дитини це не просто орган травлення, а активний учасник будівництва мозку.
Мозок і мікроби розмовляють однією мовою з перших днів життя.
І тепер ми починаємо розуміти, про що саме вони говорять.
Про автора
