Мікроглія це перші сторожі вашого мозку. Вони патрулюють нейронні вулиці, поглинають токсини та усувають загрози ще до того, як ви помічаєте перший промах памяті. Але в людей із хворобою Альцгеймера ці сторожі поступово втрачають силу. Їхні щити опускаються, зброя іржавіє, а небезпечні бляшки бета-амілоїду накопичуються без перешкод. І ось тепер міжнародна команда вчених знайшла спосіб повернути їх до служби. Молекула під назвою OLE змогла «перепрограмувати» мозкові імунні клітини і вперше за довгі роки досліджень память у лабораторних тварин не просто не погіршилася, а покращилася.
Дослідження очолили Хосе Вісенте Санчес Мут з Інституту нейронаук (IN CSIC-UMH) в іспанському Ельче та Йоганнес Грефф з Федеральної політехнічної школи Лозанни (EPFL) у Швейцарії. Результати опубліковані у журналі Cell Death and Disease і вже захищені двома європейськими патентами, що відкриває шлях до подальшої розробки ліків.
Що пішло не так
Хвороба Альцгеймера має кілька візитівок. Одна з найвідоміших бляшки бета-амілоїду, які осідають між нейронами й отруюють їх. Природна відповідь організму на це мікроглія, спеціалізовані імунні клітини центральної нервової системи. У здоровому мозку вони рухаються до відкладень, оточують їх та допомагають розчистити територію. Це відбувається постійно, навіть коли ви спите.
Але з прогресуванням хвороби мікроглія змінюється. Клітини втрачають здатність мігрувати до бляшок і контролювати їхній розмір. Замість захисників вони часто стають спостерігачами або й гірше, починають виділяти речовини, що пошкоджують нейрони. Цей процес називають дисфункцією мікроглії, і він є одним із ключових факторів, чому лікування хвороби Альцгеймера досі дається так важко. Боротися з бляшками, не відновивши імунну оборону мозку, все одно що прибирати воду в затопленій квартирі, не закривши трубу.
Традиційні підходи зазвичай націлені або на самі бляшки за допомогою антитіл, або на симптоми. Але команда з Іспанії та Швейцарії пішла іншим шляхом: вони вирішили озброїти власні ресурси мозку, змусивши сторожів знову бачити загрозу.
Молекула-перемикач
OLE це молекула, похідна від гена PM20D1. Вона не є чужорідним хімічним агентом у класичному розумінні, а радше сигнальною речовиною, яка змушує мікроглію повернутися до виконання своїх прямих обовязків. Після обробки OLE клітини активували шляхи очищення від бета-амілоїду та відновили здатність рухатися до джерела загрози. Це був не випадковий збіг зміни були настільки чіткими, що їх помітили навіть при аналізі окремих клітин.
Механізм виявився елегантним. Мікроглія під дією OLE наближалася до бляшок, оточувала їх щільним кільцем і створювала барєр між токсичними відкладеннями та сусідніми нейронами. Це зменшило як розмір бляшок, так і їхню отруйну дію на навколишню тканину. Окремі експерименти на нейронних культурах показали: OLE також безпосередньо підвищує виживаність нервових клітин у умовах, що нагадують хворобу Альцгеймера. Подвійний ефект і на імунні клітини, і на нейрони робить цю молекулу особливо цікавою.
«Одне з найважливіших відкриттів полягає в тому, що ми ідентифікували молекулу, здатну відновити захисну функцію мікроглії. У хворобі Альцгеймера ці клітини прогресивно порушуються. Наші результати свідчать, що цей процес можна зворотити, вказуючи на нові терапевтичні та дослідницькі напрями для протидії захворюванню», пояснив Хосе Вісенте Санчес Мут, керівник лабораторії функціональної епігеноміки старіння та хвороби Альцгеймера в IN CSIC-UMH.
Від червяків до мишей
Щоб перевірити дію OLE, дослідники використали кілька моделей. Першою стали генетично модифіковані червяки C. elegans, які виробляють бета-амілоїд. Ці організми швидко розвивають ушкодження, подібні до тих, що спостерігаються при деменції, тому їх часто використовують для первинного скринінгу. Після лікування OLE накопичення білкових агрегатів зменшилося, а рухова активність червяків покращилася ознака того, що сполука має захисний ефект на живий організм.
Далі настав час мишей із моделлю хвороби Альцгеймера. Три місяці щоденного введення OLE і тварини продемонстрували кращі результати на тестах памяті порівняно з контрольною групою, яка отримувала плацебо. При розтині мозку виявилося: у мишей, що отримували молекулу, бляшок бета-амілоїду було помітно менше. Память поверталася разом із чистотою мозку.
Аналіз тисяч окремих клітин мозку методом single-cell sequencing підтвердив: мікроглія відреагувала на лікування найпотужніше. Саме вона, а не астроцити чи нейрони, стала головною мішенню OLE. Ця точковість дії важлива: чим конкретніше препарат впливає на потрібні клітини, тим менше побічних ефектів.
«Аналіз окремих клітин дозволив нам визначити, що мікроглія була клітиною, яка найсильніше відреагувала на лікування. Звідти ми спостерігали, як сполука допомогла цим клітинам рухатися до бляшок бета-амілоїду та краще локалізувати пошкодження, повязані з хворобою», розповіла Вікторія Поцці, перший автор дослідження.
Чому це інше
На ринку та в клінічних дослідженнях уже існують препарати, що розчиняють бляшки. Але підхід із «перезавантаженням» власних імунних клітин принципово відрізняється. Він не вимагає агресивного зовнішнього втругання в метаболізм амілоїду замість цього мозок отримує команду прибрати сміття самостійно. Це знижує ризик побічних ефектів, повязаних із руйнуванням судин або запальними реакціями, які іноді виникають при моноклональній антитілотерапії.
- Пряме очищення мікроглія активує власні шляхи поглинання бета-амілоїду, не покладаючись на антитіла ззовні
- Барєрна функція клітини оточують бляшки, ізолюючи їх від здорових нейронів і зменшуючи токсичність
- Нейропротекція OLE підвищує виживаність нейронів у культурах, що вказує на потенційний подвійний механізм дії
- Патентний захист два європейські патенти, один із яких належить CSIC, відкривають шлях для комерційної розробки та інвестицій
Проєкт отримав фінансування від фонду Dementia Research Switzerland Synapsis Foundation, програми Pasqual Maragall Researchers Programme, іспанського Міністерства науки, інновацій та університетів, програми Severo Ochoa Centres of Excellence, Prometeo Валенсійської генералітат, Європейського фонду регіонального розвитку (ERDF), а також швейцарського Національного наукового фонду, Європейської ради з досліджень (ERC), Національного дослідницького фонду Кореї (NRF) та Європейського соціального фонду (ESF+).
Що далі
Поки що дослідження перебуває на доклінічній стадії. Червяки та миші це важливі кроки, але шлях до таблетки для людини ще довгий. Наступні етапи включатимуть токсикологічні дослідження, оптимізацію дозування, вивчення тривалості ефекту та, зрештою, клінічні випробування. Проте наявність двох патентів і чіткий молекулярний механізм дії роблять цей кандидат привабливим для фармацевтичних компаній, які шукають нові мішені для нейродегенеративних захворювань.
Для мільйонів сімей, які спостерігають, як хвороба відбирає память близьких, кожен такий крок це додатковий місток між сьогоденням і майбутнім, де деменція перестане бути вироком. OLE поки що не ліки. Це доказ того, що мозок можна навчити захищати себе знову. І цей доказ уже надрукований у науковому журналі, захищений патентом і готовий до наступного стрибка.
Мікроглія прокинулася.
Тепер черга за наукою.
Про автора
